Sistema Límbico y dopaje.

SISTEMA LIMBICO.

Para no cansar al  sufrido lector con un prolijo número de compuestos, diremos que   después de que Rinaldi-Carmona han desentrañado los “misterios eleusinos “del receptor  para los tetrahidro cannabinoles, la situación se ha aclarado considerablemente con la aparición de  dos compuestos 

 Nos apresuramos a explicar que los “Misterios de Eleusis” es un guiño del autor a la Grecia clásica, ya que existía un lugar a pocos kilómetros de Atenas donde se llevaba a los aspirantes a sabios para que se iniciaran en el conocimiento de la Sabiduría y de la Ciencia. Evidentemente nuestro “tecnos” es superior a lo que era hace 2500 años, pero el “espíritu” o “arete” (palabra griega para definir el carácter de un hombre o investigador, no ha pasado de moda). O no debería. Centrándonos en el tema, digamos que hay tanto interés en el estudio del sistema límbico porque de su pormenorizado entendimiento quizás podría llegar a servirnos para entender porque se producen las “adicciones” a determinadas drogas o porque  en el cerebro humano existe un “rewarding center” o mecanismos implicados en porqué estamos contentos, o porque determinadas acciones nos llenan de alegría y de satisfacción. En la permanente búsqueda de sensaciones de equilibrio y serenidad, se ha puesto mucho interés, no sólo desde la Farmacología del Dopaje, sino también, fundamentalmente, desde el punto de vista neuropsiquiátrico.

            Lo que hicieron Rinaldi-Carmona es establecer la existencia de un “receptor” para los  derivados del cannabis.  Describieron dos tipos de sustancias:

a)      El  SR 141616 (antagonista).

b)      CP 55940 (agonista).

Parece obvio indicar que el agonista selectivo CP 55940  tiene poca utilidad terapéutica y sí como útil herramienta de investigación farmacológica. Es un potente compuesto bicíclico que mimetiza los efectos neurológicos. Más útil desde el punto de  vista clínico podría ser el SR 141616 el cual administrado a ratas de investigación (esperamos que ningún alto cargo se sienta aludido al hablar en términos genéricos de “ratas”) suprime el estado de abstinencia farmacológica (evidentemente para los receptores delta THC).

Para esta última sustancia se han postulado  dos receptores CB1 y CB2.

El CB1 estaría localizado en el gyrus dentatus, hipocampo y capas I y IV del córtex. Hablar de los CB1 presupone indefectiblemente citar al supuesto receptor endógeno: las Anandamidas, que serán unos ligandos endógenos similares a lo que son las endorfinas para el sistema opiáceo de receptores (los mu, kappa y delta). Si comparásemos los efectos entre el THC (tetrahidrocannabinol) y la Anandamida, éstas últimas tendrían efectos similares (antinocicepción, catalepsia, hipomotilidad e hipotermia), pero serían  más “débiles” (entre 4 y 20 veces menos potentes según autores, comparando la 4-metil Anandamida como el compuesto serie. De modo muy especial llamamos la atención de que el derivado del  THC hidroxilado en la posición 11 produce unos efectos muy similares a los llamados efectos “catalépticos” y de “amplia disminución de los movimientos extrapiramidales” producidos por los  THC.

Los receptores tipo CB2 estarían fundamentalmente a nivel del bazo y relacionados con la  notable caída de la actividad del sistema inmune del uso crónico del Cannabis. Se ha aislado en las Placas de Peyer y en la capa cortical de ganglios linfáticos de usuarios crónicos de Cannabis. Algunos investigan indican que la síntesis de estos compuestos estaría modulada por la presencia de un precursor de los fosfolípidos, en concreto el N-aracnodoil fosfatidil  etanol amina.

OTROS NEUROTRANSMISORES

Algunas especies de vertebrados como las ranas y anfibios tienen los que se denomina  “el tercer ojo”, la glándula pineal o hipófisis. A pesar de esa terminología trivial la glándula pineal no contribuye en nada al sentido de la visión, pero si que interviene activamente en los llamados ritmos circadianos de la transición vigilia-sueño. No intervienen en la visión discriminativa, sino que simplemente “capta” variaciones interindividuales de fotoperiodicidad y acopla los ritmos del metabolismo a esos cambios  lumínicos. El principal neurotransmisor es la melanina, que es un derivado de la 5 hidroxitriptamina (la Melatonina posee el mismo esqueleto indólico pero acetilada en el carbono 5). En su síntesis intervienen una acetil transferasa y una metil transferasa. Esta síntesis es máxima durante la ausencia de luz. La noradrenalina igualmente sabemos que potencia la síntesis de ésta hormona activando a los   receptores alfa1 y existen abundantes receptores a nivel talámico y esta sustancia  podríamos simplificar mucho la terminología diciendo que favorece la adaptación a los cambios vigilia-sueño.

No hace muchos años, se puso “de moda” esta sustancia para  obviar el “jet –lag” o proceso de adaptación a los vuelos interoceánicos. Llegó a ser tan “popular” que incluso  se vendía vía Internet y sin receta. Posteriormente esta situación se corrigió por la acción de las autoridades sanitarias (vago término poco aclarado que –personalmente- me pone los pelos como escarpias).

Por estudios electroencefalográficos cuya prolija descripción vamos a obviar, si que sabemos que durante el período de sueño hay fases en las cuales se producen los “sueños” y que coinciden con los llamados movimientos oculares rápidos (“sueño REM”). Cuando se acorta el período de sueño ordinario, éstas fases o períodos también disminuyen y se acrecenta la sensación perceptiva de fatiga. Igualmente se ha comprobado que el sueño inducido por hipnóticos disminuye éste período REM igualmente.

Innecesario decir, que visto desde el aumento del rendimiento deportivo, las sustancias que permiten descansar mejor y favorecer un aumento del período REM permiten mejorar y recuperar mejor al deportista. Igualmente, no podemos dejar de hacer notar  que si se logra evitar el proceso de “jet-lag” o de aclimatación al huso horario, el rendimiento deportivo lógicamente mejorará. Esto, traducido desde el punto de vista electroencefalográfico se lee de la siguiente manera: aquellos compuestos que  favorecen la aparición de ondas “lentas, sincronizadas y de frecuencia baja (1-2 Hz por minuto) serán “claramente beneficiosos”

Entre la amplia pléyade de sustancias que se han usado para conseguir éste proceso nos encontraremos:

La Adenosina (con el inconveniente de su escasísima vida media), la prolactina, la  Colecistoquinina (CCK-8), la Somatostatina, el VIP (vasoactive inytestinal polipeptide), las citokinas, las interleukinas 8 que aumentan los períodos de sueño No REM), las prostaglandinas (especialmente la tipo D2, que inducía el sueño), la Oleamida, la Anandamida (actuando sobre el receptor CB1) y unas sustancias que se encuentran  como componentes de la pared celular de  algunas bacterias gram positivas: los ácidos N-acetil murámico, unas complejas estructuras  de carbohidratos.

Todo esto son hipótesis y especulaciones académicas que no se han concretado hoy día  sobre nada concreto, salvo  tres compuestos de los que hablaremos:

a)      la Melatonina, que sí que era activa, pero que por razones sanitarias, ya no se emplea ni se permite su comercialización.

b)      Las Ciclopirrolonas, cuyo ejemplo principal es la Zoplicona. Nombre comercial Limován ®

c)      Las Imidazopiridinas: cuyo ejemplo principal es el Zolpidem. Nombre comercial Stilnox ®