La pregunta es obvia: ¿para qué “complicarnos tanto la vida” usando los perfluorocarbonos que son difíciles de manejar teniendo la hemoglobina que es un producto “natural” del organismo? Pues fue la primera sustancia que se intentó utilizar extrayéndola de la sangre. El problema es que la hemoglobina que se obtenía era extremadamente tóxica. Además es bastante nefrotóxica, pues precipita a nivel de las paredes celulares de los glomérulos renales causando una rápida necrosis tubular y el consiguiente colapso del riñón.
La molécula de hemoglobina no modificada puede producir vasoconstricción con el consecuente aumento de la tensión arterial y disminución del gasto cardíaco. Este efecto se debe a que los tetrámeros se unen al óxido nítrico derivado del endotelio vascular e impiden su efecto vasodilatador.
Otros efectos tóxicos son la generación de moléculas altamente reactivas de radicales libres que favorecen el riesgo de infección.
La vida media de la hemoglobina libre de estroma es CORTA. Además la hemoglobina liberada de los eritrocitos pierde su capacidad para unir 2,3 DPG (difosfoglicerato), que es esencial para una baja afinidad por el oxígeno, expresada por la P50 (presión parcial de oxígeno cuando la sangre está saturada al 50 %). Esto resulta en una inaceptable unión demasiado alta (P50= 5 mm de Hg), con una desviación a la izquierda de la curva de disociación del oxígeno. Para ello se une a una molécula de Piridoxal fosfato (que tiene una similitud estructural parecida al 2,3 DPG) el cual va a reducir la afinidad por el oxígeno a los valores de sangre normal., que son de P50=26 mm Hg. El problema es que la hemoglobina piroxilada es muy inestable y de vida media demasiado corta.
FIG. 39 ESTRUCTURA DEL 2,3-DIFOSFOGLICERATO.
El siguiente paso que se intentó es conseguir una hemoglobina (que todos conocemos tiene una estructura TETRAMERA), que no se “descompusiera” en dos dímeros después de introducirla en nuestro organismo. Esto se podría evitar mediante diferentes “manipulaciones” y modificaciones que intentaremos explicar posteriormente. Esas uniones a moléculas que eviten su desintegración a dímeros podremos hacerlas fundamentalmente de dos maneras:
a) Uniéndolas genéticamente. Para ello se usa la ubicua y pluriempleada enterobacteriácea Escherichia coli.
b) Uniéndolas químicamente. Veremos con detalle que se emplean muchas sustancias, entre ellas
c) La tercera generación de Hemoglobinas se basa en “revestirla” o encapsulada.
La hemoglobina es el pigmento transportador de oxígeno fisiológico y de sobra conocido es que está formada de 4 subunidades tetrámericas. De forma natural se ha intentado modificar la estructura del grupo hemo introduciéndole radicales y sucesivas modificaciones con el fin último de aumentar su capacidad de transporte de oxígeno.
De todos es sabido que en la degradación de la molécula de hemoglobina aparecen dos dímeros (alfa beta y alfa 2 beta 2) de muy elevada nefrotoxicidad. (Esto es de sobra conocido en las patologías de rabdomiólisis o el denominado “Crush Syndrom”, y es esa aparición súbita de estos productos nefrotóxicos la que desencadena un fallo renal agudos con exitus del paciente.) Esta acción tóxica sobre el túbulo renal también se ve incrementada debida a la contaminación de la Hb con hierro, detritus celulares y grupo hemo libre.
Desde 1980 se están haciendo intentos por modificar esta hemoglobina de forma y manera tal que permita
a) Una mayor capacidad de transporte de oxígeno
b) Mayor longevidad y que pueda ser conservada en frío durante un año.
c) Modificar la afinidad de la Hb por el oxígeno (en condiciones fisiológicas la Hb se une ávidamente al oxígeno y no lo distribuye con facilidad o con eficiencia a los tejidos. Sabemos que ésta afinidad por los tejidos de la Hb se encuentra alrededor de los 2-5 mm Hg. y que éste proceso multifactorial está influenciado por el pH, la concentración de 2,3 difosfoglicerato, la temperatura y la existencia de restos de productos de la oxidación de los carbohidratos.
Se han desarrollado tres tipos distintos de hemoglobinas modificadas y éstas modificaciones han logrado que se aumente hasta un 25% el rendimiento de extracción de oxígeno.
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Su comentario puede ser modulado por un moderador o no mostrado si es ofensivo.